本以为是苦尽甘来，终于可以施展才华了。不过汤显祖的性格注定他无法在官场上立足，当时手掌大权的张四维在朝堂中结党营私，四处拉拢官员。张四维曾经也干过找“枪手”替考的事，因此汤显祖很看不上他。当张四维前来拉拢他时，汤显祖说了一句：“我全身上下的所有骨头都是硬的。”得罪了当朝权贵，汤显祖被调离北京，打发到南京任太常寺博士。

汤显祖在南京任职时，仍然一心关注朝堂之事。有一次，皇帝因言官不说实话而罚他们一年的工资。汤显祖听说后，给皇帝上书说道：“言官不说实话，不是不想说实话，是因为朝中的辅政大臣把持朝政，那些敢说实话的人害怕打击报复，才违心说假话。皇上您为何不惩罚首辅大臣，却要惩罚那些人微言轻的小臣呢？”皇帝看到汤显祖拐弯抹角地批评自己，十分生气。不久，汤显祖又写了一篇《论辅臣科臣疏》，揭发当朝一些官员私吞灾款、收受贿赂。这篇奏疏彻底惹恼了朝中大臣，他们跟皇帝说这是蓄意诽谤，还假惺惺地辞官明志。皇帝不明真相，斥责汤显祖诬陷要臣，将他贬到条件恶劣的雷州半岛。此后，汤显祖逐渐打消了仕途之念。汤显祖晚年时回到家乡，搞起了戏曲创作。